Reaksi Obat yang Tidak Dikehendaki Akibat Bahan Eksipien Sediaan Obat: Tinjauan tentang Etilen Glikol dan Dietilen Glikol

Penulis:
1. Dr. Sylvi Irawati, M. Farm-Klin., Apt.
2. Eko Setiawan, M. Sc., Apt.

Departemen Farmasi Klinis Komunitas, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya Staf Apoteker, Pusat Informasi Obat dan Layanan Kefarmasian (PIOLK), Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya

Pada awal Oktober 2022, Organisasi Kesehatan Dunia (World Health Organization, WHO) mengeluarkan peringatan terkait empat produk obat yang diklasifikasikan sebagai “obat di bawah kriteria standar (substandard medicinal product)”.1 Keempat produk obat tersebut berbentuk sirup, diproduksi oleh sebuah perusahaan farmasi di India, dan mendapat ijin edar untuk indikasi, salah satunya adalah batuk.1,2 Awal mula dari peringatan tersebut didahului dengan adanya laporan kasus gangguan fungsi ginjal akut dan dikaitkan dengan 66 kasus kematian pada populasi anak di Republik Gambia setelah penggunaan keempat produk tersebut.2 Hasil pemeriksaan laboratorium menunjukkan bahwa keempat produk tersebut mengalami kontaminasi etilen glikol dan dietilen glikol dengan kadar yang melebihi ambang batas yang bisa diterima sebagai kontaminan.1,2

Etilen glikol dan dietilen glikol merupakan suatu bahan baku yang bermanfaat dalam berbagai bidang industri dan penting untuk diketahui bahwa kedua senyawa tersebut tidak sama dengan propilen glikol.3-6 Propilen glikol merupakan salah satu bahan eksipien dalam formulasi obat atau bahan tambahan dalam produk makanan yang diijinkan penggunaannya, termasuk untuk sediaan obat pada populasi anak.5,6 Biasanya, untuk membuat sirup, bahan pembawa yang digunakan adalah gliserin/gliserol, propilen glikol, atau sorbitol, sebagai penambah rasa manis maupun pelarut obat.4 Berbeda dengan propilen glikol, etilen glikol dan dietilen glikol tidak direkomendasikan sebagai bahan eksipien dalam produk obat sirup yang dibuat di perusahaan farmasi.
Larangan ijin edar produk obat yang mengandung etilen glikol atau dietilen glikol disebabkan oleh laporan reaksi obat yang tidak dikehendaki (ROTD) dari kedua senyawa tersebut. Tidak menutup kemungkinan, penggunaan etilen glikol atau dietilen glikol dapat menyebabkan

ROTD yang berbahaya, termasuk: depresi sistem saraf pusat, gangguan fungsi ginjal akut, asidosis metabolik, dan meningkatkan risiko kematian.7
Larangan ijin edar bukan hanya untuk produk obat yang menyertakan etilen glikol atau dietilen glikol sebagai salah satu komponen formulasi, namun juga untuk produk obat yang terkontaminasi etilen glikol atau dietilen glikol dalam jumlah melebihi ambang batas yang bisa diterima sebagai kontaminan.7 Kontaminasi etilen glikol dan dietilen glikol dapat terjadi pada bahan eksipien lain yang digunakan dalam formulasi obat; dan beberapa bahan eksipien yang memiliki potensi terkontaminasi adalah gliserin dan propilen glikol.4,7,8 Sebagai contoh, batas kadar etilen glikol dan dietilen glikol dalam gliserin, masing-masing, adalah 0,1%.9 Penting untuk diketahui bahwa batas kadar kontaminasi mungkin dapat berubah di kemudian hari sehingga apoteker perlu selalu merujuk pada regulasi terbaru yang berlaku. Secara definisi, ketika suatu produk obat yang telah terdaftar pada lembaga pemberi ijin edar ditemukan tidak memenuhi standar kualitas atau spesifikasi produk atau keduanya, termasuk melebihi batas kontaminasi, maka produk tersebut diklasifikasikan sebagai “substandard medicinal product” atau “out of specification product.10 Beberapa laporan kasus menyebutkan penggunaan produk obat yang terkontaminasi etilen glikol dan dietilen glikol menyebabkan ROTD yang parah, termasuk kematian.3,7,11,12

Walaupun terdapat laporan kontaminasi produk, masyarakat diharapkan untuk tidak memiliki ketakutan yang berlebihan untuk menggunakan produk obat, termasuk sirup. Kejadian ROTD hanya terjadi ketika bahan baku yang digunakan mengalami kontaminasi etilen glikol atau dietilenglikol melebihi batas toleransi yang masih diijinkan. Lebih lanjut, sebagaimana dinyatakan oleh Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM), keempat produk obat sirup yang terkontaminasi oleh etilen glikol dan dietilen glikol tidak terdaftar dan tidak mendapat ijin edar di Indonesia.13

Upaya untuk memastikan keamanan penggunaan obat, termasuk menghindari penggunaan “substandard medicinal product” atau “out of specification product”, merupakan tanggung jawab berbagai pemangku kepentingan.14 Pertama, masyarakat sebagai konsumen memiliki peran penting untuk memiliki kesadaran dan kebiasaan untuk membaca komposisi produk obat yang digunakan. Selain itu, masyarakat dihimbau untuk melaporkan kepada tenaga kesehatan apabila mengalami gejala yang mengganggu ketika atau setelah menggunakan produk obat. Kedua, tenaga kesehatan, khususnya apoteker yang bekerja di sektor pemberian layanan kesehatan kepada masyarakat perlu memastikan sediaan obat diperoleh dari supplier resmi untuk menghindari distribusi obat substandard. Ketiga, sebagaimana juga direkomendasikan oleh lembaga pemberi ijin edar obat, termasuk Food and Drug Administration (FDA), perusahaan farmasi perlu memeriksa kemurnian bahan baku sebagaimana dipersyaratkan dalam Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Terakhir, lembaga pemberi ijin edar obat, termasuk BPOM, dapat melakukan sampling pemeriksaan kontaminasi pada produk obat yang memiliki risiko tinggi terkontaminasi secara berkala. Sumber
Reaksi Obat yang Tidak Dikehendaki Akibat Bahan Eksipien Sediaan Obat: Tinjauan tentang Etilen Glikol dan Dietilen Glikol – PIOLK (ubaya.ac.id)

Referensi

1. World Health Organization. Medical Product Alert N°6/2022: substandard (contaminated) paediatric medicines [Internet]. Accessed 2022 October 18. Available from: https://www.who.int/news/item/05-10-2022-medical-product-alert-n-6-2022- substandard-(contaminated)-paediatric-medicines.
2. Thiagarajan K. WHO investigates cough syrups after deaths of 66 children in Gambia. BMJ;379:o2472. DOI: 10.1136/bmj.o2472.
3. Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Ethylene glycol and propylene glycol [Internet]. Accessed 2022 October 18. Available from: https://www.mahoninghealth.org/wp-content/uploads/file/Documents/ Emergency%20Preparedness/Ethylene_Glycol_Facts.pdf.
4. Directorate General Health and Consumer Protection, European Commission. Opinion on diethylene glycol [Internet]. Accessed 2022 October 22. Available from: https://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_sccp /docs/sccp_o_139.pdf.
5. Rouaz K, Chiclana-Rodríguez B, Nardi-Ricart A, Suñé-Pou M, Mercadé-Frutos D, Suñé-Negre JM, et al. Excipients in the paediatric population: a review. Pharmaceutics 2021;13(3):387. DOI: 10.3390/pharmaceutics13030387.
6. European Medicines Agency. Propylene glycol used as an excipient [Internet]. Accessed 2022 October 18. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/propylene-glycol-used-excipient- report-published-support-questions-answers-propylene-glycol-used_en.pdf.
7. Hess R, Bartels MJ, Pottenger LH. Ethylene glycol: an estimate of tolerable levels of exposure based on a review of animal and human data. Arch Toxicol 2004;78(12):671-
80. DOI: 10.1007/s00204-004-0594-8.
8. O’Brien KL, Selanikio JD, Hecdivert C, Placide MF, Louis M, Barr DB, et al. Epidemic of pediatric deaths from acute renal failure caused by diethylene glycol poisoning. Acute Renal Failure Investigation Team. JAMA 1998;279(15):1175-80. DOI: 10.1001/jama.279.15.1175.
9. United States Pharmacopeia and National Formulary (USP-NF2021). Issue 1. United States Pharmacopeial Convention; 2021. Accessed 2022 October
18. https://online.uspnf.com/uspnf/document/GUID-AC788D41-90A2-4F36-A6E7- 769954A9ED09_1_en-US.
10. World Health Organization. Definitions of substandard and falsified (SF) medical Products [Internet]. Accessed 2022 October 18. Available from: https://www.who.int/teams/regulation-prequalification/incidents-and-SF/background/ definitions.
11. Alkahtani S, Sammons H, Choonara I. Epidemics of acute renal failure in children (diethylene glycol toxicity). Arch Dis Child. 2010;95(12):1062-4. DOI: 10.1136/adc.2010.183392.
12. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry testing of glycerin for diethylene glycol [Internet]. Accessed 2022 October 18. Available from: https://www.fda.gov/media/71029/download.
13. Penjelasan BPOM RI tentang sirup obat untuk anak di Gambia, Afrika yang terkontaminasi dietilen glikol dan etilen glikol [Internet]. Accessed 2022 October 18. Available from:
14. Hamilton WL, Doyle C, Halliwell-Ewen M, Lambert G. Public health interventions to protect against falsified medicines: a systematic review of international, national and local policies. Health Policy Plan 2016;31(10):1448-1466. DOI: 10.1093/heapol/czw062.